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[医学知识]什么是华法林的基因异质性 [复制链接]

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只看楼主倒序阅读使用道具楼主发表于: 2016-08-21

— 本帖被疾风-劲草执行加亮操作(2016-08-24) —

华法林是目前广泛应用的一种香豆素类口服抗凝药，主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如人工瓣膜置换、肺栓塞和下肢深静脉血栓等，对于心房颤动（房颤）的治疗也非常重要。但是华法林的剂量很难掌握，服用少了可能无效果，服用过量又可能造成出血，而且不同病人所需用量可以相差十倍以上，因此治疗剂量个体化非常必要。在临床上对华法林依据国际标准化比值(INR)进行个体化用药指导。
　　究竟为什么不同患者服用相同剂量华法林后对INR的影响差别如此之大呢？要先从华法林的化学结构和代谢过程说起。华法林由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成。R-华法林的代谢主要是由细胞色素P450酶家族中的酶3A4、1A2和1A1完成；S-华法林代谢主要是由细胞色素P450酶家族中的酶2C9完成；因为华法林的抗凝作用主要由S-华法林贡献，因此同工酶2C9（CPY2C9）的活性对华法林的抗凝效果产生显著影响。华法林作用于维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)上，通过影响维生素K循环代谢中的限速酶VKORC1的活性而起到在体内的抗凝作用，因此VKORC1活性直接决定了华法林的抗凝效果。
　　研究发现，华法林的代谢方式与基因有关，换句话说，我们服用华法林后INR是否容易达标在某种程度上是先天决定的。目前已证实有30多种基因依靠相互作用来决定华法林的代谢、转运和药理作用。不同的药物相关基因是导致华法林剂量差异的重要因素。在许多情况下，基因型是决定华法林抗凝效果的关键变量。华法林药物基因主要分为两类,一种是与华法林代谢和作用靶点相关的基因，如 CYP2C9和VKORC1等，这两种基因表达降低可以使得患者对华法林更加敏感，换言之，可以使患者用更小的华法林剂量来达到足够的抗凝效果，这两种基因的遗传多态性在可解释约15％和25％的华法林剂量变异；另一种是体内维生素K1代谢循环相关的基因,如GGCX、CYP4 F2、EPHX1、APOE等。上述基因组在华法林代谢和维生素K循环的作用可见下图。
　　CYP2C9编码的酶主要负责代谢华法林，所以如果基因突变会引起代谢华法林能力降低，降低华法林用量。VKORC1是编码维生素K代谢循环中的限速酶的基因，是华法林在体内作用的靶点，在华法林治疗初期起着重要的影响作用，例如，研究表明，VKORC1 1639携带AA型的患者较GG型更快进入治疗窗(INR≥2, P<0.01)，并且有更低的稳定剂量，但发生INR>5的人数要高，并且在初始治疗期(1个月)内也更易发生出血事件。CYP4F2编码一种氧化酶，主要负责代谢体内维生素K1，基因突变会使体内维生素K含量的上升，导致需要增加华法林剂量。GGCX基因编码γ-谷氨酰基羧化酶，当活性发生变化时会直接引起凝血因子活化异常，导致所需华法林的剂量升高。EPHX1基因编码微粒体环氧化物水解酶，该类酶具有维生素K环氧化物的1个结合位点，与个体间华法林用药差异具有相关性。此外，还有很多基因会影响华法林的作用，有待更进一步研究。
　　传统的华法林治疗方式需要连续监测INR，并根据INR调整华法林剂量，这样就会造成长时间无法达到治疗窗（INR 2-3），还有可能因为用量过多导致出血。随着对华法林的基因异质性的临床研究逐渐进展，现在已经将基因作为华法林个体化治疗的一种重要方式，但目前仍需要更多的研究来验证它在中国人应用中的有效及安全性。相信在不久的将来，应用华法林不再是凭借经验来选择剂量，而可以通过基因检测更加个体化的制定治疗方案。

[ 此帖被疾风-劲草在2016-08-24 10:34重新编辑 ]

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2016-08-24

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